SARS CoV-2表面上的棒狀刺突蛋白是COVID-19大流行病的矛尖。尖峰通過(guò)ACE2受體與人體細(xì)胞結(jié)合，然后急劇改變形狀，頂起刀形以將細(xì)胞膜與冠狀病毒的外膜融合在一起，并打開(kāi)了感染冠狀病毒的大門(mén)。由波士頓兒童醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究首次凍結(jié)了刺突蛋白的“前”和“后”形狀。

這項(xiàng)研究于7月21日在《科學(xué)》雜志上發(fā)表，它還捕獲了刺突蛋白的一些令人驚訝的特征，該突觸蛋白也是我們抗體靶向的主要蛋白，也是目前人類測(cè)試中用于大多數(shù)疫苗的蛋白。由陳冰博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員認(rèn)為，這些意外的功能可能有助于SARS-CoV-2躲避免疫系統(tǒng)并在環(huán)境中生存更長(zhǎng)的時(shí)間。它們也可能對(duì)疫苗和治療發(fā)展產(chǎn)生影響。

使用低溫電子顯微鏡技術(shù)，波士頓兒童分子醫(yī)學(xué)部的Chen和同事在病毒和細(xì)胞膜融合之前和之后建立了刺突蛋白的結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，在“融合后”的狀態(tài)下，蛋白質(zhì)呈現(xiàn)出折疊成自身的剛性發(fā)夾狀。

有趣的是，他們還發(fā)現(xiàn)刺突蛋白有時(shí)會(huì)過(guò)早地從其原始的“前”形變?yōu)?ldquo;后”形，而病毒不會(huì)與ACE2受體結(jié)合。

“我們建議構(gòu)象改變有兩條途徑，” Chen說(shuō)。“一個(gè)是ACE2依賴性的，它允許病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。第二個(gè)是ACE2依賴性的。”

冠狀病毒的防御機(jī)制?

由于自發(fā)形狀的改變，冠狀病毒顆粒經(jīng)常帶有兩種形式的刺突蛋白，而剛性的“后”形則從病毒表面突出更多。Chen建議即使在不與細(xì)胞結(jié)合的情況下也能夠呈現(xiàn)這種替代形狀，可能有助于使SARS-CoV-2在環(huán)境中保持活力，從而防止SARS-CoV-2降落在表面上時(shí)分解。這可以解釋為什么病毒似乎可以在各種表面上存活數(shù)小時(shí)至數(shù)天。

Chen說(shuō)：“大多數(shù)病毒不能在宿主體內(nèi)存活很長(zhǎng)時(shí)間。”“我們認(rèn)為這些融合后尖峰的剛性結(jié)構(gòu)可以保護(hù)病毒。”

逃避免疫檢測(cè)

研究人員推測(cè)，有些峰值假定融合后形式過(guò)早也可能會(huì)保護(hù)SARS-CoV-2免受我們的免疫系統(tǒng)的影響，誘導(dǎo)出非中和且無(wú)法有效遏制該病毒的抗體。實(shí)際上，融合后的峰值可能充當(dāng)誘騙免疫系統(tǒng)的誘餌。

該團(tuán)隊(duì)還驚訝地發(fā)現(xiàn)，與融合前的峰值相似，融合后的峰值在其表面上均勻分布的位置具有聚糖或糖分子。聚糖是幫助病毒避免免疫檢測(cè)的另一個(gè)功能。

陳認(rèn)為，他的團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)對(duì)疫苗開(kāi)發(fā)具有重要意義。他指出，目前使用刺突蛋白刺激免疫系統(tǒng)的疫苗制劑可能具有融合前和融合后形式的不同混合，這可能會(huì)限制其保護(hù)功效。

他說(shuō)：“我們需要考慮如何穩(wěn)定刺突蛋白。”“如果蛋白質(zhì)不穩(wěn)定，則可以誘導(dǎo)抗體，但在阻斷病毒方面效果較差。批次之間可能會(huì)有變異。”

利用艾滋病毒的經(jīng)驗(yàn)

Chen多年來(lái)對(duì)HIV的研究幫助他的團(tuán)隊(duì)在研究SARS-CoV-2方面一臂之力。兩種病毒都被稱為包膜病毒，需要將其膜與它們?cè)噲D進(jìn)入的細(xì)胞融合。兩者都使用相同的千斤頂?shù)缎螤钭兓⑶叶荚谄浔砻嫔蠋в刑茄b飾的刺突蛋白。最后，開(kāi)發(fā)中和抗體的挑戰(zhàn)困擾著HIV疫苗的開(kāi)發(fā)，它也分散了免疫系統(tǒng)的注意力，產(chǎn)生了無(wú)法關(guān)閉病毒的多種抗體。

Chen說(shuō)：“我認(rèn)為SARS-CoV-2可能比HIV更容易被感染，但是我們必須要看到。”“如果第一輪疫苗在3期試驗(yàn)中效果不佳，那么這種對(duì)突波結(jié)構(gòu)的新認(rèn)識(shí)將有助于我們?cè)O(shè)計(jì)更強(qiáng)大的疫苗。”