一類名為碳青霉烯類的強效抗生素可以規(guī)避抗生素耐藥性，這要歸功于其結(jié)構(gòu)中的特定原子鏈?，F(xiàn)在，賓夕法尼亞州立大學和約翰霍普金斯大學的一組研究人員對參與創(chuàng)建該鏈的酶進行了成像，以更好地了解它的形成方式，并可能復制該過程以改進未來的抗生素。一篇描述該過程的論文于 2 月 2 日發(fā)表在《自然》雜志上。

碳青霉烯類是天然存在的強效廣譜抗生素，屬于更大的一類，稱為β-內(nèi)酰胺類抗生素，其中還包括青霉素。碳青霉烯類藥物通常被用作治療細菌感染的最后手段，包括醫(yī)院獲得性和呼吸機相關的細菌性肺炎——。某些碳青霉烯類的側(cè)鏈包含兩個或三個甲基——一個碳原子和三個氫原子——這有助于它們阻止抗生素耐藥性。

“在許多情況下，細菌可以通過降解抗生素中稱為'β-內(nèi)酰胺環(huán)'的結(jié)構(gòu)來進化出對β-內(nèi)酰胺抗生素的抗性，從而使其無效，”賓夕法尼亞州立大學的生物化學家、霍華德大學的研究員斯奎爾·布克說。休斯醫(yī)學研究所，該論文的作者。“但是在側(cè)鏈中添加甲基可以防止這種降解，使碳青霉烯類成為強大的臨床工具。在這項研究中，我們對一種名為 TokK 的蛋白質(zhì)進行了成像，我們知道這種蛋白質(zhì)有助于側(cè)鏈的合成，以便重建該過程中的初始化學步驟。”

TokK 是一種自由基 SAM(S-腺苷甲硫氨酸)酶，參與甲基化過程 - 添加一個甲基。在這種情況下，TokK 有助于將三個甲基基團添加到抗生素中，從而構(gòu)建對這種抗生素至關重要的側(cè)鏈。

研究人員發(fā)現(xiàn)，與大多數(shù)自由基 SAM 酶一樣，TokK 首先使用其鐵硫簇將 SAM 分子轉(zhuǎn)化為“自由基”，從而推動反應向前發(fā)展。然后自由基從正在構(gòu)建的抗生素中獲取一個氫原子。TokK 然后將甲基從其稱為甲基鈷胺素的結(jié)構(gòu)的一部分捐贈給抗生素上去除氫的空位。該甲基化過程重復 3 次，最終產(chǎn)生具有三個甲基的側(cè)鏈。

“在這個過程中，TokK 就像一個支架，將甲基鈷胺素、SAM 分子和抗生素結(jié)合到一個理想的位置，以便發(fā)生甲基轉(zhuǎn)移，”賓夕法尼亞州立大學研究生 Hayley Knox 說。論文的作者。“第二個甲基基團的附著速度實際上比我們根據(jù)能量學預期的要快得多。我們認為這是因為從第一步開始，這些組件就已經(jīng)很好地對齊了。”

鈷胺素，也稱為維生素 B12，有助于促進各種酶驅(qū)動的反應。然而，這種類型的“自由基化學”在涉及鈷胺素的已知反應中并不常見，這表明鈷胺素可能在許多反應中發(fā)揮與預期不同的作用。

“通常，我們認為甲鈷胺參與了我們所說的‘極性化學’而不是‘自由基化學’，”布克說。“但在這里我們發(fā)現(xiàn) TokK 和我們認為許多其他依賴鈷胺素的自由基 SAM 酶使用自由基化學。事實證明，鈷胺素的用途比我們之前所認為的要多得多。”

這種對碳青霉烯類側(cè)鏈是如何產(chǎn)生的更好理解可以為如何復制這一過程并潛在地改進抗生素提供重要的見解。

“自由基 SAM 酶的多重甲基化是不尋常的，盡管并非史無前例，并且在自然界中創(chuàng)建了碳青霉烯核心的二碳和三碳變體的‘庫’，”Alsoph H. Corwin 化學教授 Craig Townsend 說約翰霍普金斯大學和該論文的作者。“兩個甲基基團可能是抗生素活性的最佳選擇，但有人想知道 TokK 的工程是否可以合并四個或更多這些基團，是否可以進一步改善對抗細菌耐藥性的斗爭。”

Booker 是 Evan Pugh 大學化學、生物化學和分子生物學教授，也是賓夕法尼亞州立大學 Eberly 杰出科學家庭主席。除了 Booker、Knox 和 Townsend，研究團隊還包括賓夕法尼亞州立大學化學、生物化學和分子生物學副教授 Amie Boal 和約翰霍普金斯大學研究生 Erica Sinner。

這項工作由美國國立衛(wèi)生研究院、賓夕法尼亞州立大學埃伯利家族杰出科學主席和霍華德休斯醫(yī)學研究所資助。